제조공정관리
품질관리에서 제일 중요한 문서가 '시험성적서'라면 제조공정관리에서 제일 중요한 문서는 '제조지시 및 기록서'이다. 각 제품은 매 로트마다 다음 사항이 포함된 배치 레코드를 작성해야 한다. 제품명, 제형 및 성상, 제조번호, 제조연월일 및 유효(사용)기한, 제조단위, 원료약품의 분량, 제조단위당 기준량, 실 사용량 및 시험번호화 실 사용량이 기준량과 다를 경우에는 그 사유 및 산출근거, 공정별 작업 내용 및 수율과 수율관리기준을 벗어난 경우에는 그 사유, 공정 중의 시험결과 및 부적합 판정을 받은 경우에 취한 조치, 중요 공정에서의 작업원의 성명, 확인자의 서명, 작업연월일 및 시간, 사용한 표시재료의 시험번호 또는 관리번호와 견본, 중요 사용 기계 및 설비의 장비번호 또는 코드, 작업 중 주의사항이다. 작업 방법은 제조 지시 및 기록으로 이루어진다. 제조 지시는 제조 방법을 지시하는 것이고 기록은 작업자가 그 실시 내용을 정확히 기록하는 것이다. 여기서 지시되는 내용과 그 기록 과정을 통해 제품이 제조된다. 지시된 작업 방법대로 제조 지시 및 기록 사항은 원료의 투입에서부터 완제품이 완성될 때까지의 전 공정을 기록하여 완료된다. 작업이 완료되면 제조부서는 제조기록의 검토를 거쳐 시험성적서와 함께 입고 승인을 품질관리부서에 요청한다. 품질부서책임자는 제조 기록과 시험성적이 적합인 경우 제품을 완제품 보관창고로 입고할 것을 승인한다. 완제품 보관창고로 입고된 제품은 출하 할 수 있게 되어 주문서에 의해 소비자에게 배송된다.
작업 전 의약품과 직접 접촉하는 시설, 기구, 용기 등의 청결 상태를 육안으로 확인하고 점검하여 그 결과를 배치 레코드에 기록해야 한다. 칭량이란 배치 레코드에서 정한 원료약품의 기준량에 대해 무게를 재는 과정을 일컫는다. 일반적인 원료의 경우에는 칭량 과정에 문제가 있을 수 없다. 에탄올 같은 용매의 경우는 좀 다르다. 이런 경우 에탄올 제조소에 대한 vendor audit을 통해 항상 포장된 부피 및 무게가 납품된다는 것을 검증하고 문서화한다. 그 외에도 tank lorry로 납품되어 저장소에 보관되었다가 배관을 통해 작업소로 이송되는 경우가 있다 .이러한 경우에는 배관 내에 로드 셀을 설치하여 용매가 배관을 통과한 양을 측정해야 한다. 로드 셀도 교정 대상이므로 로드 셀의 교정을 잊지 않도록 주의해야 한다. 제조에 사용되고 있는 중요 기계에는 제조하는 의약품의 품명과 제조번호를 표시한다. 작업실 전체에서 동일한 제조번호 의약품을 제조할 때에는 작업실 출입구에 작업 현황판을 부착한다. 반제품은 중요 공정 단계의 시작 또는 종결시점 또는 일정한 보관기간 후에 정해진 공정검사 항목에 따라 시험하여 반제품의 기준에 적합한 경우에 다음 공정을 진행한다. 반제품은 오염 및 품질의 저하가 일어나지 않도록 보관하고 각 보관용기에 품명, 제조번호, 공정명, 보관조건 등을 기록한다. 시험 중 또는 시험완료 등 상태를 표시하여 구별할 수 있도록 보관한다. 시험이 완료된 반제품은 품질저하가 일어나지 않도록 가능한 빨리 다음 공정으로 진행한다. 완제의약품의 품질을 보증하기 위해 단위공정마다 제한시간을 설정하고 보관기간을 관리할 수 있는 방법을 마련한다. 공정검사 완료 후 다음 공정으로 진행하는 것이 원칙이지만 보관 중 품질의 저하가 일어날 우려가 있는 경우 시험완료 전 다음 공정으로 진행해도 무방하다. 그러나 이에 대한 합리적인 근거를 제품표준서 또는 제조관리기준서에 기록해야 한다. 이론생산량과 실 생산량을 비교하여 수율관리 기준을 벗어난 경우에는 그 원인을 조사하고 대책을 수립하여 시행해야 한다. 발열성물질시험이 적용되는 의약품의 용기나 마개는 발열성물질을 제거하기 위해 세척 및 멸균해야 한다. 일반적으로 미생물을 멸균하는 방법은 크게 2가지로 구분된다. 121도에서 15분 이상 실시하는 고압증기멸균법과 160도에서 2시간 이상 실시하는 건열멸균법이다. 그러나 이러한 미생물 멸균법으로는 발열성물질인 엔도톡신이 제거되지 않는다. 따라서 발열성물질을 제거학 위해서는 별도의 멸균법이 요구되는데 250도에서 30분 이상의 조건에서 실시되어야만 제거할 수 있다.
포장공정관리
포장공정은 의약품 제조의 마지막 단계로서 문제 발생의 소지가 없는 공정 쯤으로 생각할 수도 있지만 라벨 부착 불량, 인쇄 오류, 정제 깨짐, 포장재 혼입, 제품 혼입 등 특별히 주의하지 않으면 부적합이 생길 사항이 더 많은 공정이다. 특히 2D ㅂ카토드 부착이 의무화되어 있는 상황이어서 포장공정은 어느 때보다 복잡해져 있으므로 다음의 점검 및 확인 사항에 유의해야 한다. 다른 의약품이나 다른 제조단위를 동시에 또는 연속하여 포장할 경우에는 의약품 상호간의 혼동 및 교차오염과 자재 상호간의 혼동이 일어나지 않도록 작업실을 구획하는 등 적절한 방안을 마련해야 한다. 포장 작업을 시작하기 전에 이전 작업의 포장재료가 남아 있지 아니한지를 확인해야 한다. 표시재료는 작업 전에 품질부서의 승인 여부와 제조번호 등 인쇄 내용이 정확한지를 확인하고 사용해야 하며, 최초 인쇄한 표시재료와 최종 인쇄된 표시재료는 배치 레코드에 부착해야 한다. 포장적업 중인 작업실, 포장라인 또는 기계 및 설비에는 제품명과 제조번호를 표시해야 한다. 포장작업이 끝나면 자재의 인수량과 사용량을 비교하여 차이가 있을 경우에는 원인을 조사하고, 사용하고 남은 자재는 입출고 내용을 기록하고 자재보관소로 반납하여 폐기해야 한다. 다만 제조번호 등을 인쇄한 표시재료는 폐기해야 한다. 포장공정검사기록서를 통해 제품의 표시사항과 포장의 적합여부를 확인하고 기록해야 한다. 포장작업이 완료된 완제품은 품질부서의 적합 판정이 나올 때까지 다른 제품과 혼동되지 않도록 보관해야 한다. 의약품의 용기나 포장에 대하여 기밀 또는 밀봉 등의 시험 및 검사를 해야 한다. 포장 작업을 한 작업원의 성명과 확인자의 서명을 기재해야 한다.
의약품을 넣는 것을 용기라고 하는데 대한약전에서 정의하고 있는 용기는 4가지 종류이다. 밀폐용기는 일상의 취급 또는 보통 보존상태에서 외부로부터 고형의 이물이 들어가는 것을 방지하고 내용의약품이 손실되지 않도록 보호할 수 있는 용기를 말한다. 밀폐용기로 규정되어 있는 경우에는 기밀용기도 쓸 수 있다. 미국약전(USP)의 well-closed container가 해당한다. 기밀용기는 일상의 취급 또는 보통 보존상태에서 액상 또는 고형의 이물 또는 수분이 침입하지 않고 내용의약품을 손실, 풍화, 조해 또는 증발로부터 보호할 수 있는 용기를 말한다. 기밀용기로 규정되어 있는 경우에는 밀봉용기도 쓸 수 있다. USP의 tight cantainer가 해당한다. 이 용기는 액체 또는 고체의 이물로부터 내용의약품을 보호할 수 있으며 기체가 통과하는 것은 피할 수 없다. 유리병, 플라스틱 병 등이 여기에 속한다. 밀봉용기는 일상의 취급 또는 보통 보존상태에서 기체 또는 미생물이 침입할 염려가 없는 용기를 말한다. USP의 hermetic container에 해당한다. 이물은 물론 미생물이나 기체의 침입까지도 막을 수 있는 용기를 말한다. 주사제의 용기인 앰플, 바이알 등이 여기에 속한다. 차광용기는 광선으 ㅣ투과를 방지하는 용기 또는 투과를 방지하는 포장을 한 용기를 말한다. USP의 light-resistant container에 해당한다.
반품 및 재포장
반품이란 제조소에서 출고 후 제조소로 되돌아오는 제품을 말한다. 반품된 제품에 대해 품목명, 제조번호, 수량, 반품사유, 반품업소 및 반품일자와 그 처리내용 및 처리일자 등 반품에 관한 내용을 기록해야 한다. 반품이 재포장 될 수 있는 사항은 다음 4가지 조건을 모두 만족한 경우에만 가능하다. 적절한 조건에서 보관되었다는 것이 확인된 경우, 직접용기가 파손되지 않은 경우, 사용기한 또는 유효기간이 충분히 남아있는 경우, 시험 및 검사결과 품질 기준에 맞다는 것이 확인된 경우이다. 반품이 재포장되지 않고 대부분 폐기되는 이유는 적절한 조건에서 보관되었다는 것이 확인된 경우를 만족할 수 없기 때문이다. 4가지 조건을 모두 만족하여 재포장하는 경우에는 재포장 지시 및 기록서에 의해 작업하고 재포장된 제품의 시험결과가 적합으로 판정된 후 입고해야한다. 재포장한 제품에는 제조번호 등에 재포장한 것임을 나타내는 표시가 있어야 한다. 사용기한 또는 유효기간을 변경해서는 안된다.
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